Erbkrankheiten

  1.    Grundlagen   Der Mensch besitzt in etwa 100 000 Gene. Bereits ein Fehler in einem einzigen davon kann dazu führen, dass der Körper nicht perfekt funktioniert und krank wird. Manche defekten Gene sind ein Vermächtnis der Eltern. Findet sich ein krank machendes Gen in allen Zellen eines Menschen und gibt er dieses auch an die Nachkommen weiter, spricht man von einer Erbkrankheit.   Der Bauplan des gesamten menschlichen Erbguts, die Gene, sind in jeder menschlichen Zelle hinterlegt.

Fehler im Aufbau einzelner DNA-Abschnitte (Gene) können das Programm von Zellen stören mit zum Teil schwerwiegenden Folgen für den Gesamtorganismus. Solche Fehler im Aufbau der DNA werden Mutation genannt.   Neben den genetisch bedingten Erkrankungen im engeren Sinne, bei denen die DNA-Veränderung ursächlich im Vordergrund stehen, gibt es die Gruppe der genetisch mitbedingten oder multifaktoriellen Erkrankungen, bei denen Umweltfaktoren eine wesentliche Rolle spielen. Diese Umweltfaktoren können einer bestimmten genetischen Disposition, die auf einer Veränderung in mehreren Genen beruht (Polygenie) entweder auslösend oder modifizierend wirksam werden.   Die in etwa 100 000 Gene liegen aufgereiht auf 46 Chromosomen verteilt, die sich paarweise anordnen. Je ein Chromosom  eines Paares stammt von der Mutter, das andere vom Vater.

22 Paare, die Autosomen, sind bei Mann und Frau gleich. Das 23. Chromosomenpaar, die Gonosomen (Geschlechtschromosomen), bestimmen das Geschlecht des Menschen. Das weibliche Gonosomenpaar besteht aus zwei X-förmigen Chromosomen, das männliche aus einem X-Chromosom und einem Y-Chromosom.     1.1.

      Mutation   Unter Mutation versteht man eine Abänderung der Eigenschaften eines Lebewesens, die im Gegensatz zur Modifikation erblich ist. Mutationen treten spontan auf oder unter dem Einfluss von Mutagenen (induzierte Mutation). Die Bedeutung von spontanen Mutationen liegt darin, dass sie ein Evolutionsfaktor sind.   Eine Mutation kann über eine elterliche Keimzelle (ein- oder Samenzelle) von einer Generation zur anderen weitergegeben - vererbt - worden sein. Die Mutation kann aber auch in einer elterlichen Keimzelle neu entstanden sein (Neumutation). Und auch noch nach der Konzeption, während der folgenden Zellteilungen, können Mutationen auftreten (somatische Mutationen) und zu genetisch bedingten Erkrankungen führen.

Anhäufungen von somatischen Mutationen im Laufe des Lebens eine wesentliche Rolle bei der Entstehung von Tumoren.     1.2.      Informationsspeicher Desoxyribonucleinsäure (DNS-DNA)   Die Gesamtheit der DNA eines Menschen befindet sich in jeder seiner Körperzellen. Überwiegend ist sie im Zellkern lokalisiert (Kern- DNA), ein geringer Anteil (0,05%) befindet sich in den Mitochondrien des Zellplasmas. Mitochondrien sind Energielieferanten der Zellen.

Deshalb wirken sich Mutationen in der mitochondrialen DNA in Organen aus, die einen hohen Energieverbrauch haben (Gehirn, Muskel, Leber, Herz, Niere, Bauchspeicheldrüse). Im Zellkern der Körperzellen ist die DNA in Form von Chromosomen verpackt und auf insgesamt 23 Chromosomenpaare aufgeteilt, während in den Keimzellen (Samen- und Eizellen) von Mann und Frau 23 einzelne Chromosomen vorliegen. Im Mitochondrium nimmt die doppelsträngige DNA die Form eines Ringes an. Allerdings gibt es im Plasma einer Körperzelle Hunderte bis Tausende von Mitochondrien. Alle in einer befruchteten Eizelle enthaltenen Mitochondrien entstammen nahezu ausschließlich von der Mutter, weil männliche Keimzellen kaum Zellplasma und damit Mitochondrien enthalten. Jedes Chromosom ist ein einzelner DNA-Doppelstrang, welcher vielfach um Proteine (Eiweiße) gewunden ist.

Ein DNA-Strang besteht aus einer Abfolge von Grundbausteinen (Nucleotiden), die sich jeweils aus einer von vier verschiedenen Basen Adenin (A), Cytosin (C), Thymin (T) und Guanin (G) sowie einem Zuckermolekül (Desoxyribose) und einer Phosphatgruppe zusammensetzt. Der DNA-Doppelstrang entsteht durch sog. Wasserstoffbrückenbindungen zwischen den Basenanteilen, die einander komplementär sind (A) und (T) sowie (G) und (C).   Auf dem DNA-Doppelstrang ist die genetische Information durch die Abfolge der Basen, durch die sich die Nucleotide unterscheiden, gespeichert. Dabei kann ein Gen einige 100 bis einige Tausend Basenpaare umfassen.   Die Anordnung von jeweils drei Nukleotiden hintereinander stellt den Code für eine Aminosäure dar.

Nach "Ablesen" der genetischen Information werden die Aminosäuren zu Proteinen verknüpft, die für die Funktion der einzelnen Zellen im Gesamtorganismus und dessen Lebensfunktion notwendig sind.   Da das Gesamte DNA-Molekül des Menschen, dass über46 Chromosomen verteilt ist, ca. 3 Milliarden Basenpaare umfasst, hätte die DNA als "Linie" eine Länge von ca. 3 m.   Das ringförmige mitochondriale DNA-Molekül umfasst 17 000 Basenpaare mit nur 37 Genen. Es ist sehr kompakt und enthält im Gegensatz zur Kern-DNA vorwiegend codierende Bereiche.

Im Mitochondrium.Genom liegen 13 Gene, die für Proteine codieren neben 22 transfer (t-) RNA-Genen und zwei robosomalen (r-) RNA-Genen.     2.           Arten der Erbkrankheiten   Unter Erbkrankheiten versteht man Fehlfunktionen des Körpers, die im Erbmaterial begründet liegen. Dabei kommt es oft vor, dass ein einzelnes Gen auf einem Chromosom fehlerhaft ist. Dadurch wird entweder ein Stoff nicht hergestellt, ein falscher Stoff bebildet oder eine falsche Menge des Stoffes produziert.

Durch das Allel auf dem zweiten homologen Chromosom kann der Fehler manchmal ausgeglichen werde, z.B. weil durch das zweite Chromosom der entsprechende Stoff hergestellt wird. Davon hängt es ab, ob eine Krankheit dominant oder rezessiv ist.   Enzymmangelkrankheiten sind immer rezessiv, weil beider Chromosomen den Fehler aufweisen müssen, damit ein Enzym nicht produziert wird. Wird ein falscher Stoff gebildet, ist die Krankheit dominat, denn dieser falsche Stoff wird auf jeden Fall hergestellt und führt zu Fehlern.

Man kann hier noch zwischen gonosomalen und autosomalen Erbleiden unterscheiden, je nachdem, ob die Geschlechtschromosomen (Gonosomen) betroffen sind oder andere Chromosomen (Autosomen.   Zu Fehlfunktionen kann es aber auch kommen, wenn ganze Chromosomen zu oft oder zu wenig vorkommen. Dann wird eine ganze Reihe von Stoffen zu viel produziert.         2.1.      Chromosomstörungen   Chromosomstörungen sind die einzigen genetisch bedingten Erkrankungen, bei denen Veränderungen im Lichtmikroskop erkennbar sind.

Die Veränderungen betreffen die Chromosomenzahl oder die Chromosomenstruktur. Etwa 0,5% aller Neugeborenen haben eine Veränderung an den Chromosomen. Der Erkennung von Chromosomenstörung dient eine Chromosomenanalyse, die üblicherweise an weißen Blutkörperchen aus dem Blut erfolgt aber auch an allen anderer Gewebe durchgeführt werden kann.   Einige Chromosomenstörungen können sowohl durch eine numerische als auch durch eine strukturelle Abweichung verursacht sein. Eine Unterscheidung ist für die Einschätzung einer möglichen familiären Häufung von Wichtigkeit. So kann die häufigste Chromosomenstörung, das Down-Syndrom (Trisomie 21) dadurch bedingt sein, dass drei anstelle von zwei Chromosomen 21 vorhanden sind (freie Trisomie 21) oder aber es finden sich lediglich Segmente des Chromosoms 21 mit einem anderen Chromosom verbunden.

(Translokations-Trisomie 21) Numerische Abweichungen entstehen infolge einer fehlerhaften Aufteilung der Chromosomen bei der Keimzellbildung. Es handelt sich um zufällige Ereignisse. Die Häufigkeit des Auftretens ist lediglich mit dem mütterlichen Alter korreliert und steigt ab dem 35. Lebensjahr deutlich an.   Obwohl auch eine Translokations-Trisomie 21 durch ein zufälliges Ereignis neu entstanden sein kann, ist es aber ebenso möglich, dass sie auf einem Chromosomenumbau eines Elternteils beruht. Ein solcher Chromosomenumbau ist der Stückaustausch zwischen zwei Chromosomen ohne Verlust oder Zugewinn von genetischem Material (balancierte Translokation) und deshalb ohne krankhafte Auswirkungen.

Träger einer balancierten Translokation können jedoch Keimzellen bilden, bei denen das genetische Material nicht mehr ausgeglichen ist und je nach beteiligten Chromosomenabschnitt zu unterschiedlichen Krankheitserscheinungen führen. Bevor ein krankes Kind geboren wird, kann eine balancierte Translokation über mehrere Generationen unbemerkt in einer Familie vorgelegen haben.   2.1.1.            Beispiel für Chromosomstörungen               Down Syndrom - Trisomie 21   2.

1.1.1.    Zusammenfassung Das Down-Syndrom ist mit 1 auf 650 Geburten die häufigste durch eine Chromosomenstörung verursachte Erkrankung. Bei Menschen mit dem Down-Syndrom ist das Chromosom Nr. 21 oder ein Teil davon dreifach statt üblicherweise zweifach in jeder Zelle vorhanden (Trisomie 21).

Meist liegt eine Verdreifachung des ganzen Chromosoms 21 vor (freie Trisomie 21). Selten ist eine Translokations-Trisomie 21, bei der ein Abschnitt des Chromosoms 21 überzählig ist. Dieser ist an ein anderes Chromosom angelagert. Nur bei der Translokations-Trisomie 21 kann ein Elternteil "Überträger" sein mit der Folge, dass innerhalb einer Familie mehrere Kinder mit Down-Syndrom geboren werden können. Die freie Trisomie 21 tritt dagegen zufällig auf. Allerdings nimmt die Wahrscheinlichkeit für eine freie Trisomie 21 beim Kind mit dem Alter der Mütter zu.

Neben dem charakteristischen äußeren Erscheinungsbild, einer Verzögerung der motorischen Entwicklung und einer sehr variabel ausgeprägten Intelligenzminderung, haben Menschen mit Down-Syndrom gehäuft Herzfehler, Fehlbildungen im Magen-Darm-Trakt, Seh- und Hörstörungen oder auch Leukämie. Die Prognose hat sich durch die mögliche Behandlung dieser Folgeerkrankungen heutzutage deutlich verbessert. In einer Schwangerschaft besteht die Möglichkeit, das Syndrom beim Fetus durch eine Chromosomenanalyse nach Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese zu diagnostizieren. Eine vorgeburtliche Chromosomenanalyse wird in Deutschland allen Frauen ab 35 Jahren angeboten. Die Genauigkeit eines derartigen vorgeburtlichen Tests liegt höher als 99,9%, der Nachweis kann damit als nahezu sicher angesehen werden.         2.

1.1.2.    Allgemeines Das Syndrom wurde erstmals 1866 von dem englischen Arzt John Langdon Down (1828 - 1896) als eigenständiges, von anderen Erkrankungen mit geistiger Behinderung abgrenzbares Syndrom beschrieben. Dr. Langdon Down schrieb: " .

..Das Haar ist nicht so schwarz wie bei echten Mongolen, sondern eher bräunlich, glatt und schütter. Das Gesicht ist flach und breit, die Augen stehen schräg , und die Nase ist klein...

". Wegen des etwas asiatischen Aussehens prägte er den Begriff "Mongolismus" und nannte das Syndrom "mongoloide Idiotie". Langdon Down, dem Stand der Wissenschaft seiner Zeit entsprechend, beeinflusst durch Darwins Evolutionstheorie, meinte, dass das Syndrom die Rückverwandlung in einen primitiven Rassentyp darstellte. Der Begriff "Mongoloidismus" sollte schon allein wegen der Falschheit dieser Annahme vermieden werden. Im Jahr 1959 erkannte der Franzose Jérome Lejeune, dass bei Kindern mit Down-Syndrom in jeder Zelle 47 Chromosomen statt üblicherweise 46 vorhanden sind, weil das Chromosom Nr. 21 dreimal statt zweimal vorhanden ist.

    2.1.1.3.    Ursachen Die Ursache des Down-Syndroms ist eine Chromosomenstörung, bei der zusätzliches Chromosomenmaterial vom Chromosom Nr. 21 vorhanden ist.

Freie Trisomie 21 In fast 95% haben die Personen mit Down-Syndrom insgesamt 47 satt 46 Chromosomen. Das Chromosom 21 ist dreimal statt üblicherweise zweimal in jeder Zelle nachzuweisen (freie Trisomie 21). Diese Chromosomenstörung entsteht, wenn eine der Keimzellen (in 95% die Eizelle und in 5% die Samenzelle) ein zusätzliches Chromosom Nr. 21 enthält. Dazu kann es kommen, wenn bei der Bildung der Eizellen oder Samenzellen das Chromosompaar 21 nicht, wie normalerweise, und wie die anderen Chromosomenpaare getrennt wird. Ein solches Ereignis tritt bis auf wenige Ausnahmen zufällig auf.

Allerdings gibt es eine deutliche Korrelation zwischen der Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer freien Trisomie 21 und dem Alter der Mutter. Während bei unter 20-jährigen Frauen ein Kind mit einer Häufigkeit von 1: 1 500 mit einer freien Trisomie 21 geboren wird, hat bei 35-jährigen Frauen eins von 270 und bei 40-jährigen Frauen sogar eins von 80 Kindern eine freie Trisomie 21. Translokations-Trisomie 21 In seltenen Fällen sind lediglich Teile des Chromosoms 21 verdreifacht. Das zusätzliche Chromosomenmaterial vom Chromosom 21 ist dann an ein anderes Chromosom (meistens 13, 14, 15 oder 22) angeheftet. Diesen Zustand bezeichnet man als Translokations-Trisomie 21. Bei dieser besonderen Variante der Trisomie 21 kann ein Elternteil "Überträger" sein.

Bei einem solchen Elternteil lässt sich eine Translokation (Verlagerung von Chromosomenmaterial) nachweisen. Ein Stück ist an einem Chromosom abgebrochen und wurde an ein anderes Chromosom angebaut. Da das Stück, welches an dem einen Chromosom fehlt, an einem anderen vorhanden ist, hat das keine gesundheitlichen Auswirkungen für den Betreffenden. Es ist kein genetisches Material verlorengegangen oder hinzugekommen. Zum Problem kann eine solche Verlagerung von Chromosomenmaterial aber werden, wenn sich derjenige ein Kind wünscht.   Mosaik-Trisomie 21 Bei der Mosaik-Trisomie 21 findet das Nichtauseinanderweichen der Chromosomenpaare erst während der ersten Zellteilungen nach der Befruchtung statt.

Der Mensch mit einer Mosaik-Trisomie 21 weist sowohl Körperzellen mit der normalen Chromosomenzahl von 46 als auch Zellen mit 47 Chromosomen auf. Das erklärt, warum die Symptomatik bei einer Mosaik-Trisomie 21 milder ausgeprägt ist.     2.1.1.4.

    Häufigkeit Das Down-Syndrom ist mit einer auf 650 Geburten die häufigste Chromosomenstörung. In etwa 94% liegt eine freie Trisomie vor, bei der eine Korrelation der Häufigkeit mit dem Gebäralter der Mütter existiert (Tabelle). In etwa 4% besteht eine Translokations-Trisomie, die wiederholt in einer Familie auftreten kann, weil gesunde Personen "Überträger" sein können. In etwa 2% setzt sich der Körper aus zwei Zelltypen (Mosaik-Trisomie 21) zusammen. Ein Teil der Zellen hat in diesem Fall die normale Chromosomenzahl 46, der andere Teil hat 47 Chromosomen, eine freie Trisomie 21. Insgesamt leben in der Bundesrepublik Deutschland rund 30 - 50 Tausend Menschen mit dem Down-Syndrom; in den USA sind es rund 100 - 150 Tausend Menschen.

Für die Eltern eines Kindes mit freier Trisomie 21 liegt die Wahrscheinlichkeit, erneut ein Kind mit Down-Syndrom zu bekommen, gering über der Wahrscheinlichkeit für die entsprechende Altersgruppe der Mutter. Die geringe Erhöhung ergibt sich durch die nicht auszuschließende Möglichkeit eines Mosaiks in den elterlichen Keimzellen. Ähnliches gilt bei einer Translokations-Trisomie 21 (2% der Fälle), wenn der Chromosomenbefund der Eltern normal ist. Allerdings gibt es hier keine Altersabhängigkeit. Wird bei einem Elternteil eine Translokation unter Beteiligung des Chromosoms 21 nachgewiesen, liegt die Wahrscheinlichkeit für weitere Kinder theoretisch bei 25%, empirische Werte liegen bei 10 % wenn die Mutter und bei 3% wenn der Vater Translokationsträger ist. Allerdings beträgt die Wahrscheinlichkeit 100%, wenn bei der Translokation eines Elternteils die beiden Chromosomen 21 eines Paares miteinander verbunden sind.

Alter Wahrscheinlichkeit der Geburt eines Kindes mit Trisomie 21 (Hecht/Hook (1994) gerundet) 20 1: 1 500 25 1: 1 350 30 1: 890 35 1: 350 40 1: 100 45 1: 20   2.1.1.5.    Symptome Menschen mit Down-Syndrom haben typische körperliche Merkmale: ein flaches Gesicht, schräge Lidachsen, eine Hautfalte am inneren Augenwinkel, kleine Ohren, breite Hände mit kurzen Fingern und eine durchgehende Handfurche. Sie haben eine Muskelschwäche (Hypotonie), die besonders bei den Babys auffällt.

Sie wachsen langsamer und erreichen eine Körpergröße, die unterhalb des Durchschnittes liegt. Das Körpergewicht ist in den ersten Jahren meist unterdurchschnittlich, nach der Pubertät ist eine Neigung zu starker Gewichtszunahme typisch. In 40% - 60% treten verschiedenartige Herzfehler auf. Anomalien des Verdauungstraktes gibt es etwa in 10%. Die Fehlfunktionen der Schilddrüse kommen gehäuft vor. Durch Abweichungen im Immunsystem kommt es häufig zu Infekten der oberen Luftwege und zu Mittelohrentzündungen.

Viele Kinder haben Sehstörungen. Schwerhörigkeit kann die Folge der häufigen Mittelohrentzündungen sein. Leukämien kommen etwas häufiger vor als bei Menschen ohne Down-Syndrom vor. Die Entwicklung der Menschen mit Down-Syndrom verläuft insgesamt verzögert. Das wird deutlich bei der Sprachentwicklung aber auch bei der motorischen Entwicklung. Die intellektuellen Fähigkeiten sind vermindert, wobei der Grad sehr variabel ist.

Nur ein geringer Teil der Menschen mit Down-Syndrom ist schwergradig geistig behindert (weniger als 10%). 2.1.1.6.    Diagnose Die Diagnose Down-Syndrom kann meist durch eine ärztliche Untersuchung der betreffenden Person gestellt werden.

Im Neugeborenenalter ist die Diagnosestellung mitunter schwierig. Durch eine Chromosomenanalyse aus Lymphozyten des Blutes kann nicht nur die Diagnose gesichert werden, sondern auch die Art der Trisomie 21 (freie Trisomie, Translokations-Trisomie, Mosaik-Trisomie) festgestellt werden. In einer Schwangerschaft besteht die Möglichkeit, die Trisomie 21 beim Fetus durch eine Chromosomenanalyse nach Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese zu diagnostizieren. Eine vorgeburtliche Chromosomenanalyse steht in Deutschland allen Frauen ab 35 Jahren als Routineuntersuchung offen. Die Genauigkeit eines derartigen vorgeburtlichen Tests liegt höher als 99,9%, der Nachweis kann damit als nahezu sicher angesehen werden. Eine völlig unbedenkliche Erstdiagnose besteht in der so genannten Nackentransparenzmessung.

Mit Hilfe von speziellen Ultraschallgeräten mit besonders hoher Auflösung kann der erfahrene Untersucher bei Embryos bis zu einer Scheitelsteißlänge von 8,5 cm (10. bis 12. Woche) eine Untersuchung der Nackendichte des Embryos durchführen. Diese relativ neue Methode beruht auf der Erkenntnis, dass Embryos mit einer Trisomie (Trisomie 21, Trisomie 13 u. 18) in den meisten Fällen einen dickeren Nacken haben als normale Embryos. Die statistische Wahrscheinlichkeit einer Trisomie errechnet sich unter anderem aus dem größten ermittelten Wert der Nackentransparenz in der Referenzebene, der Scheitelsteißlänge und dem Alter der Schwangeren.

Das Verfahren der Ermittlung des Wahrscheinlichkeitswertes ist sehr kompliziert, z.B. gehen auch vorausgegangene Schwangerschaften mit Trisomien in die Berechnung ein und erhöhen das Risiko. Biochemische Werte wie der PAPP-A u. freies ß-HCG können ebenfalls in die Diagnose mit einbezogen werden. In Anschluss an eine Untersuchung muss bei einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer Trisomie dieser Befund unbedingt mit einer Amniozentese oder einer Chorionzottenbiopsie bestätigt werden, weil es auch viele "normale" Embryos mit einer erhöhten Nackendichte gibt.

Im Sinne einer Entscheidungshilfe für oder gegen die vorgeburtliche Chromosomenuntersuchung gibt es weiterhin die Möglichkeit, das individuelle Risiko für ein Kind mit einem Down-Syndrom durch einen einfachen Bluttest (Triple-Test) zu präzisieren. 2.1.1.7.    Prognose Früher starben 75% der Patienten vor der Pubertät und 90% vor dem Erreichen des 25.

Lebensjahres. Durch frühzeitige Behandlung der Begleitfehlbildungen und -erkrankungen, wie Herzfehler, Fehlbildungen des Verdauungstraktes oder Infektionen hat sich die mittlere Lebenserwartung deutlich nach oben verschoben. Heute können Menschen mit Down-Syndrom ein Alter von 50 und höher erreichen. Bei individueller Förderung können sie ein weitgehend selbständiges Leben führen. Bei einer Mosaik-Trisomie 21 korreliert die günstigere Prognose mit der Höhe des Anteils an Zellen mit einem normalen Chromosomenbefund. 2.

1.1.8.    Therapie Die Erkrankung selbst ist nicht therapierbar. Behandelbar sind jedoch Begleiterscheinungen, wie Herzfehler, Seh- und Hörschäden usw. Wesentlich sind frühzeitig einsetzende Förderungsprogramme für Kinder mit Down-Syndrom, damit sie ihre individuellen Entwicklungsmöglichkeiten voll ausschöpfen zu können.

2.1.1.9.    Prophylaxe Eine generelle Prophylaxe, also Vorsorge, ist nicht möglich. Durch Inanspruchnahme der Pränataldiagnostik und die Option der Abtreibung bei betroffenem Feten, kann allenfalls die Geburt des Kindes verhindert werden.

        Normaler Verlauf Verlauf bei Trisomie Vor der Meiose Erste Reifeteilung Zweite Reifeteilung Befruchtung Zygote     2.2.      Monogen bedingte Krankheiten   Bei diesen Erkrankungen ist die Veränderung in ein Gen entscheidend für die Erkrankung verantwortlich. Unter 100 Neugeborenen hat etwa ein Kind eine Erkrankung, die auf der Veränderung eines einzelnen Gens beruht. Einige dieser Störungen äußern sich erst im Laufe des Lebens. So werden Stoffwechsel- oder Muskelerkrankungen häufig erst im Kindesalter deutlich, neurodegenerative Erkrankungen wie die Chorea Huntington zeigen sich erst im Erwachsenenalter.

Insgesamt kann man annehmen, dass etwa 5% aller Neugeborenen eine genetische Veränderung trage, die früher oder später zu einer Erkrankung führt. Bei den monogenen Erkrankungen unterscheidet man autosomal dominante, autosomal rezessive, X-chromosomale und mitochondriale Erkrankungen.     2.2.1.            Autosomal dominante Erkrankungen Eine autosomal dominante Erkrankung liegt vor, wenn an dem entsprechenden Genort eine Kopie (Allel) des entsprechenden Gens (die väterliche oder die mütterliche) eine Veränderung aufweist, und diese trotz einer normalen zweiten Kopie zur Ausprägung der Krankheit führt.

  Anhand der Abbildung wird deutlich, dass die Wahrscheinlichkeit von 50% besteht, dass Kinder eines Erkrankten ebenfalls erkranken. Wenn beide Elternteile betroffen sind, erkrankt ein Kind mit der Wahrscheinlichkeit von 75%.   Eine Krankheit mit vielen Folgen ist Chroea Huntington.     2.2.1.

1.      Ein Beispiel Chorea Huntington   2.2.1.1.1.

             Zusammenfassung   Die Huntington-Krankheit, auch Chorea Huntington und früher erblicher Veitstanz genannt, ist eine genetisch bedingte und autosomal dominant vererbbare Nervenkrankheit. Es ist eine fortschreitende Erkrankung, die meist zwischen dem vierten und fünften Lebensjahrzehnt ausbricht. Innerhalb von einigen Jahren kommt es zum Verlust der motorischen Kontrolle, zu Demenz und zu Wesensveränderungen. Die Ursache der Erkrankung ist eine Genveränderung (Mutation) des Huntingtin-Gens, (nicht Huntington) auf dem Chromosom 4. Infolge der Mutation erfährt das vom Gen codierte Eiweiß mit der Bezeichnung Huntingtin eine Strukturveränderung von der normalen Struktur in eine Amyloidstruktur, welche die Nervenzellen zerstört. Es kommt zum Untergang von Nervenzellen, insbesondere in den Stammganglien und der Hirnrinde.

Die Therapie beschränkt sich auf eine symptomatische Behandlung. Die Erkrankung führt immer zum Tod, wobei der zeitliche Verlauf variabel ist und Jahre bis Jahrzehnte (5 bis 20 Jahre) dauern kann. Die Diagnose der Erkrankung erfolgt durch neurologische, elektrophysiologische sowie bildgebende Untersuchungsverfahren. Durch einen Gentest ist eine direkte molekulargenetische Diagnostik bei Erkrankten und eine differentialdiagnostische Abklärung möglich. Für eine genetische Vorhersagediagnostik bei gesunden Risikopersonen, und eine pränatale Diagnostik gibt es strenge Richtlinien. Sie muss wohlüberlegt sein und darf nur auf ausdrücklichen Wunsch vorgenommen werden, wenn eine entsprechende psychologische Vor- und Nachbetreuung der Risikopatienten gewährleistet ist.

    2.2.1.1.2.             Allgemeines   Der Name Chorea (griech.

Choreia = Tanz) rührt von den für die Erkrankung typischen unkontrollierten Bewegungen, wie überschießenden Bewegungen, einem torkelnden Gang, oder dem Grimassieren.   Die Chorea Huntington wurde erstmals 1841 von C.O. Waters beschrieben. Benannt wurde sie später nach dem amerikanischen Nervenarzt George Huntington aus Ohio, der 1872 erkannte, dass es sich um eine Erbkrankheit handelt und sie von der Chorea minor, die eine Folge einer Streptokokkeninfektion ist, abgrenzte.   Die Bezeichnung Veitstanz = Tanzwut ist eine Lehnübersetzung des mittellateinischen Begriffs Chorea Sancti Viti.

Ursprünglich war Veitstanz die Bezeichnung für die Tanzwut, zu deren Heilung man im 14. Jahrhundert nach der Veitskapelle bei Ulm wallfahrte. Bei der Chorea Huntington werden die normalen Bewegungsabläufe durch nicht kontrollierbare Bewegungen zeitweilig unterbrochen, was an einen Tanz erinnern kann. Heute werden mit Chorea plötzlich einsetzende, vielgestaltige unwillkürliche Bewegungen verschiedener Muskeln, besonders der distalen (vom Rumpf weiter entfernt) Extremitäten bezeichnet, die bei verschiedenen Erkrankungen auftreten können (z.B. Chorea minor Sydenham, Chorea gravidarum).

Nachdem 1983 das Gen in einer Region des kurzen Arms des Chromosoms 4 lokalisiert wurde, dauerte es noch zehn Jahre bis das verantwortliche Gen identifiziert werden konnte. Das Huntingtin-Gen enthält einen Bereich aus Wiederholungen des Codons Cytosin-Adenin-Guanin (CAG-Repeat). Mutationen, die durch CAG-Repeat-Verlängerungen charakterisiert sind und zu langen Polyglutaminen führen, kennt man nicht nur von der Huntington-Krankheit, sie sind auch bei der Alzheimer-Erkrankung, oder bei der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit zu finden. Es sei erwähnt, dass einer der ganz großen amerikanischen Balladen-und folksong-Schreiber und -Sänger, der im Jahre 1912 in Okemah/Oklahoma geborene Woodrow Wilson (Woody) Guthrie, an dieser Krankeit im Jahr 1967 verstarb.         2.2.

1.1.3.             Ursachen   Die Ursache der Huntington-Krankheit ist eine Mutation im Huntingtin-Gen auf dem kurzen Arm des Chromosoms 4. Bei den Mutationen handelt es sich um Verlängerungen einer Sequenz aus Wiederholungen des Nucleotidtripletts Cytosin-Adenin-Guanin (CAG-Repeat), das die Aminosäure Glutamin verschlüsselt (codiert). Die Repeat-Ausdehnungen im codierenden Bereich des Gens führen zur Bildung von langen Polyglutaminen.

Durch den Einbau einer zu langen Abfolge von Glutaminresten in das Eiweiß Huntingtin erfolgt eine Stukturumwandlung in eine Amyloidstruktur, die zu einer Zerstörung von Nervenzellen führt. Bei Gesunden wiederholt sich das CAG-Codon 10 bis 30 mal, bei einer Verlängerung von über 37 kommt es zur Manifestation der Huntington-Krankheit, dazwischen liegt eine Grauzone. Es besteht eine eindeutige Beziehung zwischen der Anzahl der Repeats und der Schwere der Erkrankung. Je mehr Repeats vorliegen, desto früher ist mit dem Ausbruch der Erkrankung zu rechnen und desto ungünstiger ist dann die Prognose.   Die Huntington-Krankheit ist eine autosomal dominante Erkrankung. Autosomal heißt, das Gen liegt auf einem Autosom und nicht auf einem Geschlechtschromosomen.

Deshalb erkranken Männer und Frauen gleichermaßen. Dominant bedeutet, dass die Veränderung nur einer Kopie des Gens, also entweder des väterlichen oder des mütterlichen, zur Erkrankung führt, obwohl die zweite Genkopie an dem entsprechenden Genort normal ist. Kinder von Eltern, bei denen ein Elternteil die Genveränderung trägt, erkranken mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% ebenfalls. Fast alle Erkrankungsfälle beruhen auf einer von einem Elternteil ererbten Mutation. Sehr selten, und zwar nur etwa in 3% der Erkrankungsfälle, hat keiner der leiblichen Eltern eine Genveränderung, so dass eine Neumutation eingetreten sein muss. Bei der Vererbung eines verlängerten CAG-Repeats durch die weibliche Keimbahn kommt es zu keiner oder lediglich geringen weiteren Verlängerung.

Dagegen erfolgt bei der Vererbung durch die männliche Keimbahn häufig eine Zunahme der Repeat-Expansion mit einem daraus resultierenden früheren Krankheitsbeginn und einer schwereren klinischen Manifestation (Antizipation) bei den betroffenen Nachkommen. 2.2.1.1.4.

             Häufigkeit   Die Häufigkeit der Huntington-Krankheit wird mit 5 bis 10 auf 100 000 Menschen angegeben. Sie gehört damit zu den häufigsten genetisch bedingten neurologischen Erkrankungen. Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen.     2.2.1.

1.5.             Symptome   Die ersten Symptome der Huntington-Krankheit treten im allgemeinen zwischen dem 35. und 45. Lebensjahr auf. Ein Erkrankungsbeginn vor dem 10.

Lebensjahr bzw. nach dem 60. Lebensjahr ist selten. Die Symptome können in neurologische und psychische unterschieden werden, die sich ihrerseits im Früh- und Spätstadium der Erkrankung unterscheiden. Ein später Erkrankungsbeginn ist häufig mit einem milderen Krankheitsverlauf assoziiert und umgekehrt.   Neurologische Beschwerden Die Erkrankung beginnt mit einer Bewegungsunruhe der Extremitäten, also der Arme und Beine, des Kopfes sowie des Rumpfes.

Diese Unruhe steigert sich zu choreatischen Hyperkinesien. Das sind plötzlich einsetzende, unwillkürliche Bewegungen verschiedener Muskeln, wodurch die Willkürbewegungen unterbrochen werden. Betroffene versuchen zunächst, die choreatischen Bewegungen zu verbergen, in dem sie diese in willkürliche Bewegungsabläufe einbauen, z.B. lecken sie sich nach dem unwillkürlichen Herausstrecke der Zunge die Lippen oder streichen sich nach einer einschießenden Beugebewegung des Armes über das Haar. Zunehmend geraten die Muskelbewegungen aber außer Kontrolle.

Beim Vollbild der Erkrankung kommt es zum plötzlichen Grimassieren und zu schleudernden Bewegungen von Armen und Beinen. Sprechen und Schlucken fallen zunehmend schwer (Dysarthrophonie und Dysphagie). Die Bewegungsunruhe verstärkt sich unter seelischer und körperlicher Belastung. Obwohl die unkontrollierten Bewegungen im Schlaf aufhören, nehmen sie bei Ermüdung eher zu. Die anfangs choreatischen Hyperkinesien wandeln sich mit zunehmenden Krankheitsverlauf in Bradykinesen, also in eine Verlangsamung der Bewegungsanläufe. Durch Erhöhung des Muskeltonus können die Gliedmaßen minuten- bis stundenlang in einer schmerzhaften Fehlstellung verharren.

Anstelle des Grimassierens tritt dann der Mutismus, d.h. der Patient ist nicht mehr in der Lage, durch Mimik, Gestik und Sprache zu reagieren. Das Schlucken und Atmen fällt den Patienten immer schwerer und kann zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen. Die Huntington-Krankheit nimmt einen über 5-20 Jahre dauernden schicksalhaften Verlauf. Psychische Beschwerden Psychische Beschwerden gehen den neurologischen Beschwerden häufig voran.

Im Frühstadium werden leichte Beeinträchtigungen der intellektuellen Fähigkeiten sowie Gedächtnisstörungen oft übersehen. Zu den ersten Erscheinungen eines psychischen Abbaus gehören ein unbedachtes und impulsives Verhalten sowie eine Enthemmung in zwischenmenschlichen Beziehungen. Aufgrund der mangelhaften Kontrolle über die Muskulatur, z.B. des Gesichtes mit Grimassieren, kann der falsche Eindruck eines bereits fortgeschrittenen Persönlichkeitsverlustes entstehen, was bei den Patienten Resignation und Depressionen hervorruft. Man führt die relativ hohe Suizidrate unter den Huntington-Patienten nicht nur auf die extrem schlechte Prognose sondern auch auf diesen Zusammenhang zurück.

Im Spätstadium der Erkrankung haben alle Patienten eine Demenz entwickelt, das heißt, es ist zum Verlust geistiger Fähigkeiten gekommen. So finden sich Störungen der Merkfähigkeit, damit im Zusammenhang stehend eine Desorientierung und eine Sprachverarmung. Einige Patienten entwickeln Wahnvorstellungen.     2.2.1.

1.6.             Diagnose   Die klinische Diagnose der Erkrankung ist im Frühstadium schwierig. Die Bewegungsstörungen sind anfangs gering ausgeprägt, aber bei der neurologischen Untersuchung können bereits Störung der Artikulation sowie der Augenbewegung auffallen. Mit zunehmender Ausprägung der typischen Bewegungsstörungen kann sich der Verdacht auf eine Huntington-Krankheit erhärten. Von besonderer Bedeutung bei der Diagnosestellung ist das Vorkommen der Huntington-Krankheit in der Familie.

    2.2.1.1.7.             Therapie   Eine kausale Therapie, also eine Therapie der Ursache der Erkrankung, existiert bisher nicht.

Eine symptomatische Behandlung ist nur begrenzt möglich, das Voranschreiten der Erkrankung ist damit nicht zu verhindern.   Ernährung Um der Abmagerung und dem Kräfteverfall entgegenzuwirken, sollten die Patienten hochkalorisch ernährt werden. Dabei müssen die Schluckstörungen bedacht werden. Dünnflüssige Nahrung wird häufig "verschluckt", besser ist eine breiige Konsistenz der Nahrung. Es sollten öfter kleinere Mahlzeiten gereicht werden, z.B.

5-6 Mahlzeiten pro Tag. Genussmittel, wie Kaffee, Nikotin und Alkohol können sowohl die Symptomatik verstärken als auch die Wirkung der Medikamente abschwächen. Medikamentöse Behandlung Es werden vielfältige Ansätze in der medikamentösen Therapie der Huntington-Krankheit verfolgt, die sich aber bisher noch im Experimentalstadium befinden. Die medikamentöse symptomatische Therapie sollte unbedingt durch einen Neurologen erfolgen, da fast alle derzeit bei der Therapie der Huntington-Krankheit gebräuchlichen Medikamente auch einen ungünstige Wirkungen haben können. Begleitende Behandlung Neben der medikamentösen Therapie ist Krankengymnastik außerordentlich wichtig. Dazu gehört u.

a. auch ein logopädisches Training, um Sprechstörungen entgegenzuwirken. Darunter werden auch Schluckstörungen günstig beeinflusst. Eine Unterweisung in Entspannungstechniken, wie z.B. autogenes Training, ist nicht nur dem Patienten selbst, sondern auch den Angehörigen zu empfehlen.

Auch von einer begleitenden Psychotherapie kann nicht nur der Patient sondern auch die Familie profitieren.     2.2.1.1.8.

             Komplikationen   Komplikationen ergeben sich aus der gestörten Koordination der Muskelbewegung. Infolge der Schluck- und Atemstörungen kann es zum Verschlucken, Aspiration oder Ateminsuffizienz kommen. Zum anderen geht die depressive Stimmungslage der Patienten mit einer relativ hohen Selbstmordrate einher.     2.2.1.

1.9.             Prognose   Die Huntington-Krankheit ist nicht heilbar, sie hat einen fortschreitenden Verlauf und endet immer mit dem vorzeitigen Tod. 15 Jahre nach dem Auftreten der ersten Symptome lebt nur noch etwa ein Drittel der Patienten. Es sind aber auch Krankheitsverläufe von über 40 Jahren möglich. Die häufigsten Todesursachen dabei sind Ateminsuffizienz, also Atemstörungen, und Aspirationspneumonien, also Lungenentzündungen durch Verschlucken, infolge der gestörten Koordination der Atemmuskulatur.

    2.2.1.1.10.         Prophylaxe   Es gibt keine vorbeugenden Maßnahmen, die den Ausbruch der Erkrankung verhindern können, wenn die Genveränderung vorliegt.

Durch den Verzicht auf leibliche Kinder oder eine vorgeburtliche Diagnostik mit der Option eines Schwangerschaftsabbruchs bei nachgewiesener Genveränderung kann allenfalls die Geburt eines Kindes verhindert werden, das zunächst gesund ist, aber irgendwann im Erwachsenenalter erkranken wird. Betroffenen Familien sollte daher das Angebot einer genetischen Beratung geboten werden.     2.2.2.            Autosomal rezessive Erkrankungen   Es wird von einer autosomalen rezessiven Erkrankung gesprochen, wenn an dem bestimmten Genort beide Kopien (Allele) des entsprechenden Gens eine Veränderung aufweisen müssen (die väterliche und die mütterliche).

Wenn lediglich eine Genkopie verändert ist, kommt die Erkrankung nicht zur Ausprägung, weil die zweite normale Genkopie ausreicht, die Folgen der Veränderung zu kompensieren. Tritt eine autosomale rezessive Erkrankung bei einem Kind gesunder Eltern auf, muss davon ausgegangen werden, dass beide Eltern jeweils eine veränderte Kopie des Gens neben einer normalen Kopie an dem entsprechenden Genort tragen.   Anhand der Abbildung wird deutlich, warum beim autosomal rezessiven Erbgang die Wahrscheinlichkeit der Erkrankung für Kinder 25% beträgt. Dabei entspricht jedes kleine Rechteck der Kopie des bestimmten Gens.   Sofern eines der Elternteile bereits krank ist, also bei ihm oder ihr beide Kopien verändert sind, steigt die Wahrscheinlichkeit für die Nachkommen, ebenfalls zu erkranken, von 25% auf 50% an. Sind gar beide Elternteile erkrankt, werden alle Nachkommen ebenfalls erkranken.

  Ein Beispiel, bei dem es sich um einen autosomal rezessiven Erbgang handelt ist die Mukoviszidose oder zytische Fibrose.     2.2.2.1.      Ein Beispiel               Mukoviszidose   2.

2.2.1.1.             Zusammenfassung   Die Mukoviszidose ist eine Erbkrankheit mit einem Erkrankungsrisiko von 1:2500, die vorwiegend die weiße Bevölkerung betrifft. Typisches Merkmal ist die Bildung eines sehr zähen Schleimes in der Lunge, der Bauchspeicheldrüse, der Leber und im Dünndarm, der die Funktion dieser Organe beeinträchtigt.

Erstes Symptom ist oft der Darmverschluss des Säuglings. Später stehen die Probleme von Seiten der Lunge im Vordergrund. Häufige Infektionen müssen immer wieder mit Antibiotika behandelt werden und führen zu zunehmender Verschlechterung der Atemfunktion. Die Beeinträchtigung von Leber und Bauchspeicheldrüse kann dagegen sehr gut mit Medikamenten beherrscht werden. Die Diagnose erfolgt mittels Genanalyse, die schon durch Fruchtwasseruntersuchung in der Schwangerschaft möglich ist. Auch ein Schweißtest, der den erhöhten Salzgehalt nachweist, hat hohe Aussagekraft.

Da der Gendefekt nicht heilbar ist, liegt die Therapie in der Behandlung der Symptome. In seltenen Fällen ist eine Lungentransplantation möglich und erfolgversprechend. Heute liegt die mittlere Lebenserwartung bei über 40 Jahren.   2.2.2.

1.2.             Allgemeines   Die Mukoviszidose, auch als zystische Fibrose bezeichnet, ist die häufigste rezessiv autosomale Erbkrankheit. Sie tritt fast nur unter der "kaukasischen" Bevölkerung, also nicht unter Farbigen oder Asiaten auf. Unter rezessiv autosomaler Erbkrankheit ist folgendes zu verstehen: Das menschliche Erbgut ist in normalen Körperzellen auf 46 Chromosomen verteilt. Davon sind die Chromosome 1-22 so genannte Autosome, die jeweils zweifach vorhanden sind; also insgesamt 44 Chromosome.

Zudem gibt es noch zwei Chromosomen, die das Geschlecht des Menschen bestimmen. Frauen besitzen das X Chromosom zweifach; Männer ein X und ein Y-Chromosom. Das gesamte Erbgut, mit Ausnahme der Geschlechtschromosomen bei Männern, ist somit doppelt vorhanden. Kommt es nun zu einer Mutation eines Gens oder wird ein mutiertes Gen von den Vorfahren geerbt, gibt es normalerweise noch eine gesunde Kopie auf dem zweiten Autosom. Sofern ein mutiertes und nicht mutiertes Gen nicht zu einer Erkrankung der betreffenden Person führt, liegt eine rezessive Erbanlage vor. Von einer dominanten Erbanlage spricht man, sofern bei Vorliegen bereits eines mutierten Gens die Person erkrankt.

Zeugen ein gesunder Vater und eine gesunde Mutter mit jeweils einem mutierten Gen ein Kind, so besitzt dieses  eine 25% tige Wahrscheinlichkeit, zwei mutierte Gene zu erhalten, und damit zu erkranken.     2.2.2.1.3.

             Ursache   Auf Chromosom 7 ist ein Gen mutiert, dass für ein Protein mit dem Namen Cystic-Fibrosis-Transmembrane-Conductance Regulator (CFTR) codiert. Bei einer erkrankten Person fehlt aufgrund der defekten Gene in diesem Protein an der Stelle 508 die Aminosäure Phenylalanin. Dieses Protein fördert in der Zellmembran den Chloridtransport zwischen Zellinneren und Zelläußeren. Bei dem mutierten Protein ist dieser Transport gestört.     2.2.

2.1.4.             Häufigkeit   Mukoviszidose tritt, wie erwähnt, fast nur unter weißen Menschen auf. In Deutschland leben 6 000 - 8 000 an Mukoviszidose Erkrankte, davon sind rund 30% älter als 18 Jahre. In den USA leben ca.

30 000 an dieser Krankheit leidende Menschen. Rund 5% der weißen Amerikaner und Europäer sind Träger eines defekten Gens. Die Wahrscheinlichkeit an Mukoviszidose zu erkranken beträgt in Europa und den USA etwa 1 : 2 500. Das heißt, dass auf etwa 2 500 Geburten weißer Eltern ein an Mukoviszidose erkranktes Kind kommt. Damit ist diese Erbkrankheit bei der weißen Bevölkerung die häufigste autosomale rezessive Erbkrankheit.         2.

2.2.1.5.             Symptome   Die Erkrankung führt in der Regel zu nachteiligen Veränderungen jeglicher Sekretion an der Lunge, der Bauchspeicheldrüse, der Leber, dem Dünndarm, der Haut sowie den Geschlechtsorganen. Heutzutage sterben ca.

90% der an Mukoviszidose Erkrankten an Komplikationen der Lunge.   Lunge   Aufgrund des gestörten Chloridaustauschs entsteht in der Lunge ein zähflüssiger Schleim, der die Bronchien und ihre Verästelungen, die Bronchiolen und Alveolen verstopft. Ihre mit Flimmerhärchen ausgestattete Wandung ist normalerweise mit einer dünnen Schleimschicht überzogen, auf der eingeatmete Partikel haften bleiben und wie auf einem Förderband bis zum Rachen geschafft und dann verschluckt oder ausgehustet werden. Den zähen, dicken Schleim der erkrankten Person aber vermögen die Flimmerhärchen nur schlecht oder gar nicht abzutransportieren. Dies kann zu einer Verengung der Luftwege führen und das Atmen behindern. Zugleich entwickeln sich aber Infektionen, da Bakterien ebenfalls nicht entfernt werden und in den Atemwegen verbleiben.

Solche immer wiederkehrenden Infektionen schädigen das Lungengewebe, weil zu ihrer Abwehr Zellen des Immunsystems aktiviert werden, die aggressive chemische Substanzen und Enzyme freisetzen und so entzündliche Reaktionen auslösen. Die Zerstörung und Verengung der Bronchien schreitet mit der Zeit so weit fort, bis schließlich die Lunge versagt. Sehr selten kommt in diesen Fällen eine Lungentransplantation in Frage.   Geschlechtsorgane   Aufgrund der Anomalie von Samenleiter und Nebenhoden, sind über 90% der Männer zeugungsunfähig; auch viele Frauen sind unfruchtbar, da die starke Verschleimung mit Pfropfen in den Eileitern den Spermien den Weg versperren.   Haut Infolge der nicht normal funktionierenden Schweißdrüsen enthält der Schweiß erheblich mehr Kochsalz (Na Cl) als der von gesunden Personen. Das hauptsächlich aus Wasser bestehende Sekret wird bei gesunden Menschen am Grund der Drüsen gebildet und fließt dann durch einen Gang zur Hautoberfläche.

Anfangs ist es reich an Natrium- und Chlorid-Ionen; aber während seiner Passage werden diese vom Wandepithel, das die Schweißdrüsen auskleidet wieder aufgenommen, so dass die ausgeschwitzte Flüssigkeit nur noch schwach salzhaltig ist. Bei Patienten mit Mukoviszidose hingegen nimmt das Epithel keine Chlorid-Ionen aus dem Gang auf und im Zusammenhang damit auch schlechter Natrium-Ionen, so dass der Schweiß ungewöhnlich salzig bleibt. Bauchspeicheldrüse Bei rund 90% der Erkrankten verhindert ein durch zähen Schleim ausgelöster Verschluss der entsprechenden Kanäle den Abfluss der in der Bauchspeicheldrüse gebildeten Verdauungsenzyme. Durch fibrös verändertes Gewebe kann weiterhin die Produktion des Hormons Insulin gestört werden, so dass ein Diabetes die Folge sein kann. Dünndarm Bei etwa 10% der "Erkrankten" ist kurz nach der Geburt eine Operation wegen eines Darmverschlusses notwendig. Dieser Verschluss entsteht durch ein extrem zähes Mekonium, also den ersten Stuhl des Neugeborenen.

Leber   Durch eine Verstopfung der Gallengänge wird die Abgabe des für die Verdauung notwendigen Gallensaftes in den Zwölffingerdarms behindert bzw. verhindert. 2.2.2.1.

6.             Diagnose   Die Krankheit wird meist aufgrund der häufig wiederkehrenden Erkältungskrankheiten im Kindesalter diagnostiziert. Die endgültige Diagnose findet per DNA-Analyse statt. Auch eine Pränataldiagnose ist mittels Amniozentese möglich. Bei der Amniozentese wird unter Ultraschallkontrolle mit Hilfe eines Endoskops Fruchtwasser entnommen und einer DNA-Analyse unterzogen.     2.

2.2.1.7.             Therapie   Zur Zeit gibt es noch keine kausale, also die Krankheit selbst bekämpfende Therapie. Bis jetzt lassen sich nur bestimmte Symptome verbessern, mildern oder sogar zum Verschwinden bringen.

Die Problematik des Verdauungsapparats ist mittlerweile gut behandelbar. Gegen das Versagen der Bauchspeicheldrüse werden den Patienten Kapseln mit entsprechenden Verdauungsenzymen eingegeben; dazu werden eine kalorien- und vitaminreiche Nahrung und fettlösliche Vitamine empfohlen. In über 90% ist der Tod oder die Invalidität auf Manifestationen in der Lunge zurückzuführen. Auf ihre Behandlung konzentrieren sich daher vor allem die Bemühungen. So wird eine intensive Antibiotikatherapie durchgeführt. Auch physiotherapeutische Übungen finden Anwendung, so z.

B. die autogene Drainage, wobei die Patienten lernen, mit Hilfe spezieller Atemtechniken ihre Lungen selbst vom Schleim zu reinigen. Erwähnt sei auch ein spezielles Atemtherapiegerät (Flutter), in dem beim Ausatmen eine Kugel in Schwingung gerät und damit eine Hilfe zur Reinigung der Lunge liefert. Durch das Auflegen der Hände auf den Brustkorb an der Stelle von Schleimansammlungen und durch eine entsprechende rhythmische Druckausübung erzeugt man ein die Schleimreinigung unterstützendes Vibrieren Ein neuerer Therapieansatz besteht im Inhalieren des Enzyms DNAse. Dieses Enzym trägt zur Verflüssigung des Schleims dadurch bei, dass es die langen verklebenden Stränge, der DNA zerlegt, die aus abgestorbenen Zellen frei werden. Eine Behandlung mittels Gentherapie befindet sich seit einigen Jahren in klinischen Tests.

Dabei soll ein gesundes Gen in die betroffenen Zellen eingeschleust werden und zur Synthese von normalen CFTR führen. Eine Möglichkeit das Gen in die Zellen einzuschließen besteht darin, Adenoviren als Träger zu verwenden. Diese Viren dringen in die Zellen ein und infizieren die Zelle. Die Virusinfektion hat aber nur vergleichsweise harmlose Erkrankungen, wie grippale Infekte oder Erkältungen zur Folge während sie gleichzeitig das gesunde Gen mit in die Zelle verbringen. Bei dieser Therapie haben sich jedoch eine Menge von Problemen ergeben, so z.B.

Abstoßungsreaktionen. Bisher sind derartige Therapieansätze noch nicht über experimentelle Studien herausgekommen.     2.2.2.1.

8.             Prognose   In den 50er und frühen 60er Jahren starben die meisten Erkrankten bereits im Säuglings- oder Kindesalter. Durch eine erhebliche Verbesserung der symptomatischen, also nicht kausalen Therapie, soll die mittlere Lebenserwartung heute geborener Patienten bei über 40 Jahren liegen.     2.3.      Gonosomale Erbkrankheiten   Gonosomale Erbkrankheiten liegen praktisch immer auf dem X-Chromosom.

Daher ist die Auswirkung der Krankheiten für Männer und Frauen verschieden. Männer sind immer krank, wenn sich ein geschädigtes X-Chromosom erhalten, da sie nur dieses X-Chromosom haben. Frauen können bei rezessiven Krankheiten den Fehler durch ihr zweites X-Chromosom ausgleichen.     2.3.1.

            X-Chromosomal dominate Krankheiten   Bei diesen Krankheiten sind auch Freuen phänotypisch krank, wenn sie ein geschädigtes X-Chromosom erben. Dieser Fall tritt selten auf. Ein bekanntes Beispiel dafür ist die Vitamin D-resistente Rachitis.     2.3.2.

            X-Chromosomal rezessive Krankheiten   Auch hier liegt der Genort für die entsprechende Erkrankung auf dem X-Chromosom (weibl. Geschlechtschromosom). Bei den X-Chromosomal rezessiven Erkrankungen kommt es bei Knaben, die neben einem Y-Chromosom nur ein X-Chromosom haben, infolge einer Veränderung der einzigen Genkopie am entsprechenden Genort auf dem X-Chromosom zur Erkrankung.   Bei Freuen oder Mädchen hingegen, die immer zwei X-Chromosomen haben, kommt es bei der Mutation eines X-Chromosoms nicht zur Ausprägung der Erkrankung. Sie können aber Überträgerinnen der Erkrankung sein. Für Söhne besteht eine Wahrscheinlichkeit von 50%, die Genveränderung zu erhalten, Töchter mit der gleichen Wahrscheinlichkeit, Überträgerinnen sein zu können.

Eine Vater-Sohn-Vererbung ist nicht möglich.   Ein bekanntes Beispiel für die X-Chromsomal rezessive Erkrankung ist die Bluterkrankheit (Hämophilie), an der fast nur Männer erkranke. Eine harmlose Krankheit ist die Rot-Grün-Blindheit.     2.3.2.

1.      Ein Beispiel Bluterkrankheit (Hämophilie)   2.3.2.1.1.

             Zusammenfassung   Die Bluterkrankheit ist eine X-chromosomale Erbkrankheit, an der in Deutschland etwa 8 000 Menschen, in erster Linie Männer, leiden. Frauen sind auf Grund des zweiten, in der Regel unveränderten X-Chromosoms gesund, geben das kranke Gen jedoch weiter, d.h. sie sind Genträgerinnen. Man unterscheidet die Hämophilie A, die 80% der Fälle ausmacht und den Faktor VIII betrifft, und die seltenere Hämophilie B, die durch Faktor-IX-Mangel entsteht. Sowohl Faktor VIII als auch Faktor IX sind unersetzliche Bestandteile in der Blutgerinnung .

  Die Beschwerden sind bei beiden Arten der Hämophilie die gleichen und sind umso dramatischer, je gravierender der Mangel des Gerinnungsfaktors ist. Bei schweren Formen kommt es schon nach Minimalverletzungen zu unstillbaren lebensbedrohlichen Blutungen nach außen, ins Gewebe oder in Gelenke. Bei milderen Formen ist vor allem bei chirurgischen Eingriffen mit Blutungen zu rechnen. Die Behandlung besteht in der intravenösen Verabreichung des fehlenden Gerinnungsfaktors, wobei die Dosis vom Blutungsrisiko abhängt, d.h. vor allem bei Kindern und vor Operationen entsprechend hoch sein muss.

Diese Gerinnungsfaktoren werden aus Spenderblut hergestellt und sind heutzutage mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit virusfrei. An der gentechnischen und dadurch garantiert virusfreien Herstellung dieser Produkte zu einem vertretbaren Preis wird derzeit gearbeitet.     2.3.2.1.

2.             Allgemeines   Die Bluterkrankheit (Hämophilie) ist mit sehr schweren Versäumnissen bei der Qualitätskontrolle in der blutverarbeitenden Industrie verknüpft. Bis zum Ende der achtziger Jahre sind sehr viele Bluterkranke über ihre blutstillenden Medikamente, also Gerinnungsfaktoren, die aus Spenderblut hergestellt wurden, mit Aids infiziert worden. Viele der betroffenen Menschen sind mittlerweile verstorben. Zur öffentlichen Empörung kam es besonders in Frankreich und Deutschland. Mittlerweile sind die Produkte jedoch als sicher anzusehen.

  Für historisch interessierte Menschen sei erwähnt, dass der Sohn des letzten Zaren von Russland Bluter war. Auf Grund der Erkrankung des jungen Zarensohns gewann im Laufe der Zeit der Wunderheiler Rasputin einen geradezu mystischen Einfluss auf die Zarenfamilie - vor allem auf die Mutter - und damit auch auf die Politik Russlands.     2.3.2.1.

3.             Vererbung   Bei der Bluterkrankheit handelt es sich um eine rezessive Erbkrankheit, die durch ein oder sehr selten zwei X-Chromosomen, also Geschlechtschromosomen, übertragen wird. Da Frauen zwei X-Chromosomen besitzen und für eine Erkrankung alle vorhandenen X-Chromosomen betroffen sein müssen, ist für Frauen die Wahrscheinlichkeit, an Hämophilie zu erkranken, erheblich geringer als für Männer, die in den Geschlechtschromosomen neben dem Y-Chromosom nur ein X-Chromosom besitzen.   Das menschliche Erbgut ist in normalen Körperzellen auf 46 Chromosomen verteilt. Davon sind die Chromosomen 1 bis 22 so genannte Autosome, die jeweils zweifach vorhanden sind. Zudem gibt es noch die bereits erwähnten beiden Chromosomen, die das Geschlecht des Menschen bestimmen.

Das gesamte Erbgut - mit Ausnahme der Geschlechtschromosomen bei Männern - ist somit doppelt vorhanden. Kommt es nun zu einer Mutation eines Gens oder wird ein mutiertes Gen von den Vorfahren geerbt, gibt es normalerweise noch eine gesunde Kopie auf dem zweiten Autosom. Sofern ein mutiertes und ein nicht mutiertes Gen nicht zu einer Erkrankung der betreffenden Person führen, liegt eine rezessive Erbanlage vor. Von einer dominanten Erbanlage spricht man, wenn bei Vorliegen von nur einem mutierten Gen die Person erkrankt. Zeugen ein gesunder Vater und eine gesunde Mutter mit jeweils einem mutierten Gen ein Kind, so besteht eine 25%ige Wahrscheinlichkeit für das Kind, zwei mutierte Gene zu erhalten und damit zu erkranken.   In etwa 50% der Fälle sind die Mutationen auf dem X-Chromosom durch spontane Mutationen bei der Eltern- bzw.

Großelterngeneration entstanden. Es gibt zwei Formen der Bluterkrankheit, die Hämophilie A und die Hämophilie B. Die Hämophilie A beruht auf Grund einer Mutation auf einem Mangel an Gerinnungsfaktor VIII, die Hämophilie B auf einem Mangel an Gerinnungsfaktor IX. Beide Faktoren sind unersetzliche Bestandteile in der Blutgerinnung . Ungefähr 80% der Bluter leiden an der Hämophilie A. Die klinischen Erscheinungsbilder sind bei beiden Formen nahezu identisch.

    2.3.2.1.4.             Häufigkeit   Die Wahrscheinlichkeit, an der Hämophilie B zu erkranken, liegt bei etwa 1 : 20.

000, die an der Hämophilie A zu erkranken bei etwa 1 : 5.000. In der Bundesrepublik leben derzeit rund 6.000 Menschen, die an dieser Krankheit leiden. Das sind weniger als es nach der Statistik sein müssten. Das liegt daran, dass eine Reihe von ihnen an einer HIV-Infektion und an der Erkrankung selber verstorben sind.

Aus den bereits genannten Gründen sind dies praktisch nur Männer. Die Hämophilie ist bei Frauen extrem selten, da hierfür sowohl der Vater Bluter als auch die Mutter Trägerin des Gendefekts sein müssen.     2.3.2.1.

5.             Symptome   Patienten mit einem Gerinnungsfaktor VIII bei Hämophilie A oder IX bei Hämophilie B von weniger als einem Prozent der Norm haben lebenslang ein hohes Blutungsrisiko. Die ersten Blutungen treten meist schon vor einem Alter von 15 Monaten auf. Selbst geringfügige Verletzungen können zu ausgedehnten Blutungen ins Gewebe und vor allem die Gelenke führen. Dies macht sich hauptsächlich in Form von Schmerzen bemerkbar. Bei unzureichender Behandlung kann dies zu Verkrüppelungen führen.

  Eine Blutung im Bereich des Zungengrundes kann zu lebensbedrohlichen Einengungen der Atemwege führen. Sie erfordert eine rasche und intensive Therapie. Auch geringfügige Schädeltraumen erfordern bereits eine prophylaktische Gabe der fehlenden Gerinnungsfaktoren, um eine intrakranielle Blutung zu verhindern.   Patienten mit Gerinnungsfaktor-VIII- oder IX-Spiegeln von fünf Prozent der Norm haben eine milde Hämophilie. Sie haben selten "spontane" Blutungen. Trotzdem können bei Ihnen bei unzureichender Behandlung nach chirurgischen Eingriffen schwere, manchmal tödliche Blutungen auftreten.

Patienten mit einem Gerinnungsfaktor -VIII- oder -IX-Spiegel zwischen 10% und 25% leiden unter einer leichten Hämophilie. Auch diese Patienten können nach chirurgischen Eingriffen oder Zahnextraktionen sehr stark bluten.     2.3.2.1.

6.             Therapie   Die Therapie der Wahl besteht darin, den Betroffenen die entsprechenden Gerinnungsfaktoren VIII bzw. IX intravenös zu spritzen. Dabei gibt es keine verbindlichen Regeln, wie oft der Ersatzfaktor verabreicht werden soll. Da dessen Halbwertzeit etwa zwölf Stunden beträgt, werden Kinder, die besonders gefährdet sind, zwei bis drei Mal die Woche gespritzt. Bei Erwachsenen sollte dies im Einzelfall in Abhängigkeit von der Gefährdung mit dem Arzt abgesprochen werden.

  Die Gerinnungsfaktoren werden derzeit noch aus Spenderblut hergestellt. Bei den angewandten modernen Qualitätsstandards kann jedoch davon ausgegangen werden, dass die Produkte mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit u.a. virenfrei sind und unbedenklich verabreicht werden können. Inzwischen ist es möglich, den Gerinnungsfaktor VIII gentechnisch herzustellen, was allerdings noch teurer ist als die Herstellung aus Blutpräparaten. Gentechnisch hergestellter Gerinnungsfaktor VIII ist natürlich garantiert virenfrei.

    2.3.3.            Mitochondriale Erkrankungen (Mitochondriopathien)   Mitochondriale Erkrankungen können auf einer Mutation in einem Abschnitt (Gen) der ringförmigen Mitochondrien-DNA beruhen. Mitochondrien werden nur von den Müttern mit dem Plasma der Eizelle an die Nachkommen weitergegeben. Männliche Keimzellen haben dagegen fast keine Mitochondrien.

Typisch für einen mitochondrialen Erbgang ist deshalb, dass Kinder von erkrankten Freuen, aber nie Kinder von erkrankten Männern ebenfalls erkranken. Beide Geschlechter sind jedoch in gleicher Weise betroffen. Die Wahrscheinlichkeit der Erkrankung ist für Kinder von erkrankten Freuen hoch und reicht an 100% heran. Wenn die Mutation bei einer Person allerdings neu entstanden ist,  kann sie zunächst auf einzelne Gewebe bzw. einen Teil der Zellen eines Gewebes beschränkt sein (Heteroplasmie). In diesem Fall ist die Wahrscheinlichkeit der Weitergabe an den Nachwuchs geringer.

Der Anteil der Mutationen ändert sich mit dn Zellteilungen. Das erklärt zum Teil die große Variabilität in Art und Schwere der klinischen Erscheinungen.   Nicht alle mitochondrialen Erkrankungen sind durch Mutationen in einem mitochondrialen Gen verursacht. So werden einige für den Energiestoffwechsel des Mitochondriums wichtige Enzyme von Genen der DNA des Zellkerns codiert und erst in das Mitochondrium transportiert. Deshalb gibt es auch mitochondriale Erkrankungen mit einem autosomalen Vererbungsmuster.     2.

4.      Multifaktorielle (polygene) Erkrankungen   Sind am Auftreten verschiedener Krankheiten mehrere Gene beteiligt, so spricht man von polygenen Leiden. Bei den genetisch mitbedingten, mulitfaktoriellen Erkrankungen spielen auf Grundlage einer genetischen Disposition Umweltfaktoren entweder eine auslösend oder modifizierend eine wesentliche Rolle. Hinsichtlich der genetischen Komponente ist meist von einer Vielzahl von Veränderungen in unterschiendlichen Genen auszugehen, deren Wirkung sich summiert.   Sie sind häufig und stellen sich nicht erst im Laufe des Lebens ein. Zu den mulitfaktoriellen Erkrankungen gehören Heuschnupfen mit einer Häufigkeit von 8 zu 100, Diabetes mit 2 zu 100 oder Epilepsie mit 1 zu 200 Personen.

Auch einige Fehlbildungen wie z.B. Lipper-Kiefer-Gaumen-Spalten oder Neuralrohrdefekte sind dieser Erkrankungsgruppe zuzurechnen. Diese treten mit Häufigkeiten von jeweils 1-2 pro 100 auf.   Das Auftreten und die Widerholungsgefahr polygener bzw. mulitafaktorieller Erbleiden kann nicht wie bei den monogenen Erkrankungen mit Regeln bestimmt werden oder vom Stammbaum abgelesen werde, sonder muss empirisch ermittelt werden.

  Dabei ist das Wiederholungsrisiko abhängig von:   * der Häufigkeit des Leidens in der Bevölkerung * dem Verwandtschaftsgrad zu Kranken * der Schwere des Leidens in der betroffenen Familie * der Zahl der Betroffenen in der Familie   So liegt das Wiederholungsrisik in einer Familie im Durchschnitt zwischen 2 und 10 Prozent, wenn ein Familienmitglied betroffen ist, verdoppelt sich aber in etwa, wenn zwei Personen einer Familie die Erkrankung aufweisen. Abhängig von der Krankheit sind auch nicht immer alle Geschlechter gleichermaßen häufig betroffen.       3.           Präimplantationsdiagnostik   3.1.      Was ist die PID?   Die Präimplantationsdiagnostik ist ein diagnostisches Verfahren zur Untersuchung der Embryonen im 4 - 8- Zellstadium auf genetisch bedingte Erbkrankheiten.

Sie wurde Ende der 80'er / Anfang der 90'er Jahre entwickelt und wird vor allem in den USA, in Belgien, Australien und England angewandt. Die Voraussetzung für die Durchführung der Präimplantationsdiagnostik, ist die In-vitro-Fertilisation, da diese Methode nur in-vitro angewendet wird. Erst nach der In-vitro-Fertilisation können PID Methoden durchgeführt werden. Hierbei werden dem Embryo mittels einer Embryonenbiopsie 1 - 2 Zellen im 4 - 8- Zellstadium entnommen. Anschließend werden die Zellen im Labor auf genetische Fehler untersucht. Dazu stehen den Wissenschaftlern zwei Diagnoseverfahren zur Verfügung.

Zum einen die Molekulargenetische Diagnostik mit Hilfe der Polymerase Kettenreaktion (PCR) und zum anderen die Chromosomendiagnostik mit der Flourescence in situ hybridisation (FISH). Bei der Chromosomendiagnostik mit der FISH - Methode werden die Zellkerne mittels eines spezifischen Verfahrens auf einem Glasplättchen fixiert. Anschließend werden Sonden, die mit einem fluoreszierenden Farbstoff gekoppelt sind, zu den fixierten Kernen gegeben. Dabei verbinden sich die Sonden mit den für sie spezifischen Chromosomen (Hybridisierung). Diese Verbindungen der Sonden mit den Chromosomen sind unter dem Mikroskop sichtbar, wodurch auf das Geschlecht oder auf Abweichungen vom normalen Chromosomenbild geschlossen werden kann. Neben der Geschlechtsbestimmung können Wissenschaftler mit Hilfe der Molekulargenetischen Diagnostik auch monogene Defekte erkennen.

Bei diesem Verfahren werden die Gene während der tausendfachen Vermehrung mit einem Farbstoff oder einer radioaktiven Substanz gekennzeichnet, so daß eventuelle Veränderungen gegenüber bestimmten Kontrollgenen rechtzeitig erkannt werden können. Da die Durchführung bei jeder dieser beiden Methoden nur wenige Stunden dauert, kann anschließend der für gesund diagnostizierte Embryo in den Uterus der Frau transf

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